En bref
Le glioblastome est un cancer du cerveau difficile à traiter : ses cellules se glissent dans les tissus voisins et beaucoup de médicaments ne parviennent pas jusqu’au cerveau. Des chercheurs ont testé une méthode qui aide de petites molécules à atteindre la tumeur grâce à des particules minuscules et à des ondes sonores. Chez des animaux, elle a ralenti la maladie et prolongé la vie, mais elle n’a pas encore été testée chez des patients.
Une tumeur difficile à retirer et à maîtriser
Chez l’adulte, le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente. C’est aussi un cancer particulièrement agressif. Aux États-Unis, il serait responsable de plus de 13 000 décès chaque année. La difficulté ne tient pas seulement à la présence d’une masse que l’on pourrait repérer puis retirer : les cellules cancéreuses peuvent aussi infiltrer les tissus cérébraux sains qui entourent la tumeur.
Lorsque les cellules tumorales se mêlent au tissu cérébral, les chirurgiens ne disposent pas toujours d’une frontière nette entre ce qu’il faut enlever et ce qu’il faut préserver. Il peut donc être impossible de retirer toutes les cellules cancéreuses sans endommager des zones saines du cerveau. Celles qui restent en place peuvent poursuivre leur progression, ce qui rend la maladie difficile à contrôler même après une opération.
Le traitement habituel commence par une intervention destinée à retirer la plus grande partie possible de la tumeur. Les médecins ont ensuite recours à la radiothérapie et à la chimiothérapie pour réduire le nombre de cellules restantes et tenter de prolonger la vie du patient. Ces traitements ne permettent toutefois pas de surmonter toutes les difficultés liées à la maladie et ne garantissent pas l’élimination des cellules disséminées dans les tissus. D’où l’intérêt de méthodes capables d’atteindre des cellules difficiles d’accès ou d’agir sur plusieurs facteurs qui favorisent la persistance de la tumeur.
Un autre obstacle s’ajoute à la propagation du cancer dans le cerveau : la barrière hémato-encéphalique. Ce système naturel sépare le sang du tissu cérébral et contribue à protéger le cerveau contre des substances nocives, notamment les toxines et les agents infectieux. Mais cette protection complique aussi les traitements, car de nombreux médicaments ne franchissent pas la barrière en quantité suffisante pour atteindre la tumeur.
De petites molécules pour agir sur plusieurs gènes
L’équipe de l’University of Virginia propose une approche différente des traitements qui ciblent un seul mécanisme dans les cellules cancéreuses. Elle s’appuie sur des molécules appelées microARN, de très petits fragments de matériel génétique capables de modifier l’activité des gènes. Dans les expériences dirigées par Roger Abounader, les chercheurs ont repéré des microARN susceptibles d’agir sur plusieurs gènes associés à l’apparition et à la croissance du glioblastome.
Cibler plusieurs gènes peut avoir son importance, car le développement d’un cancer ne dépend pas toujours d’un seul mécanisme. Différentes voies moléculaires peuvent contribuer à la multiplication et à la survie des cellules tumorales. En théorie, les microARN pourraient donc freiner en même temps plusieurs facteurs liés à la tumeur, au lieu de chercher à neutraliser chacun d’eux avec un traitement distinct. Les chercheurs soulignent par ailleurs qu’il n’existe pas, à l’heure actuelle, de médicaments ciblant certaines molécules qui contribuent à la croissance du cancer. Cette approche mérite donc d’être étudiée.
Le fait de viser plusieurs cibles ne signifie toutefois pas que le traitement est prêt à être utilisé, ni que son efficacité chez les patients est garantie. Pour obtenir l’effet recherché, les molécules doivent parvenir jusqu’au tissu visé et agir sur les cellules cancéreuses dans un organisme vivant. Le projet ne consiste donc pas simplement à administrer des microARN : il faut aussi trouver comment les transporter jusqu’au cerveau, malgré la barrière qui empêche habituellement de nombreuses substances d’y accéder.
Ouvrir temporairement la barrière protectrice du cerveau
Pour contourner cet obstacle, l’équipe a associé des nanoparticules chargées de microARN à des ultrasons focalisés et à de minuscules bulles. L’imagerie par résonance magnétique permet de diriger les ultrasons vers la zone à traiter. Cette précision aide à concentrer l’intervention sur l’endroit voulu plutôt qu’à agir sans ciblage dans l’ensemble du cerveau.
Les microbulles contribuent à ouvrir brièvement la barrière hémato-encéphalique lorsque les ultrasons sont utilisés. Cette modification temporaire permet aux nanoparticules de franchir la barrière et de transporter avec elles les microARN. Une fois parvenues dans la région visée, ces molécules peuvent influer sur l’activité des gènes associés à la croissance tumorale.
Le principe repose donc sur la coordination de trois éléments : les ultrasons sont dirigés vers la zone appropriée, les bulles permettent un passage limité dans le temps, et les nanoparticules acheminent la charge génétique. Chacun a un rôle distinct. Les ultrasons ne transportent pas eux-mêmes le traitement, les bulles ne ciblent pas les gènes et les nanoparticules servent de véhicules. C’est l’association de ces étapes qui constitue le cœur de l’innovation testée par les chercheurs : faire parvenir les molécules jusqu’au cerveau.
L’ouverture temporaire de la barrière reste néanmoins une étape délicate, puisque celle-ci remplit une fonction essentielle de protection. Il ne suffit donc pas de démontrer que le traitement peut atteindre le cerveau : des recherches supplémentaires devront évaluer comment guider et utiliser la méthode de manière sûre et efficace. Les résultats publiés ne montrent pas que cette technologie est devenue un traitement disponible. Ils décrivent une stratégie expérimentale encore à l’étude.
Que montrent les expériences ?
Les chercheurs ont évalué leur méthode lors d’expériences en laboratoire et dans des modèles animaux de glioblastome. D’après les résultats présentés par l’équipe, le traitement par microARN a été associé à un ralentissement de la croissance des tumeurs. Les animaux traités ont également vécu plus longtemps. Ces premiers résultats sont encourageants, mais ils ne suffisent pas à répondre aux questions essentielles : la méthode pourra-t-elle être appliquée chez l’être humain, et que pourrait-elle apporter par rapport aux traitements déjà connus ?
Il y a une grande différence entre un résultat obtenu chez l’animal et la réussite d’un traitement clinique. D’autres travaux devront être menés avant que l’approche puisse être évaluée dans des essais thérapeutiques chez des patients. Les résultats présentés ne font état ni d’un traitement déjà commencé chez l’être humain, ni d’une démonstration que la méthode guérit le glioblastome. La conclusion la plus juste est donc que les chercheurs apportent un premier indice montrant qu’il est possible d’associer l’acheminement de molécules génétiques à une ouverture ciblée de la barrière, et non qu’ils ont mis au point un traitement éprouvé.
La démarche soulève toutefois une question importante pour la recherche : peut-on utiliser de petites molécules génétiques pour réduire l’action de plusieurs facteurs qui favorisent le cancer, puis franchir l’obstacle qui empêche ces molécules d’atteindre le cerveau ? Le ralentissement de la croissance tumorale observé chez les animaux donne un fondement expérimental à cette piste, sans apporter de réponse définitive. Il faudra d’autres études pour vérifier si l’effet se maintient et se reproduit dans de nouvelles expériences, puis déterminer si la méthode peut être évaluée en clinique.
Qui a mené les travaux, et quelles sont leurs limites ?
Les recherches ont été dirigées par Roger Abounader, médecin et titulaire d’un doctorat. Il est professeur à la School of Medicine de l’University of Virginia, au sein des départements de microbiologie, d’immunologie et de biologie du cancer. Ses travaux sont également liés au Comprehensive Cancer Center de l’université et à son Center for RNA Science and Medicine. L’étude a été publiée dans le Journal of Clinical Investigation, généralement désigné par le sigle JCI, et son texte intégral a été mis gratuitement à la disposition du public.
Les autres auteurs sont Shekhar Saha, Ying Zhang, Myron K. Gilbert Jr., Colin Dube, Farina Hanif, Elizabeth Qian Xu Mulhall, Sylvia Bednarski, Yunan Sun, Pawel Marcinkiewicz, Xintao Wang, Jeong Kwak, Ahsan H. Pulaash, Haolin Li, Cady Hudson, Manikarna Dinda, Tapas Saha, Matthew McCord, Fadila Jesus, Nicola Cruchanks, Rosemar Rivera-Colon, Lily Del Olio, Rajitha Anbu, Wenji Liu, Seongki Choi, Benjamin Kivas, Pankaj Kumar, Alexander L. Klibanov, David Schiff, Jung Soo Suk, Justin Hanes, Jamie Mata et Markus Hafner, ainsi que Roger Abounader.
Le financement principal a été assuré par le National Cancer Institute, qui fait partie des National Institutes of Health, grâce aux subventions U01 CA220841 et P30 CA044579. Le National Institute of Neurological Disorders and Stroke a également contribué au financement, par l’intermédiaire des subventions R01 NS122222 et R21 NS122136. L’équipe a en outre bénéficié d’une bourse de recherche exploratoire du Comprehensive Cancer Center de l’University of Virginia, d’une subvention de la Schiff Foundation, de la Ben and Catherine Ivy Foundation et de la Focused Ultrasound Foundation. Les chercheurs ont déclaré n’avoir aucun intérêt financier dans ces travaux.
Cette étude s’inscrit dans les efforts plus larges de l’University of Virginia pour développer l’utilisation des ultrasons focalisés dans la recherche sur le cancer. L’université a collaboré avec la Focused Ultrasound Foundation, basée à Charlottesville, afin de créer un centre consacré à l’étude de l’association entre cette technique et l’immunothérapie contre le cancer. Le Comprehensive Cancer Center de l’université fait par ailleurs partie des 57 centres américains auxquels le National Cancer Institute a accordé cette désignation. Ce contexte souligne l’intérêt porté à ces travaux, mais ne change pas la portée des résultats actuels : la recherche sur le glioblastome reste expérimentale et son bénéfice chez les patients n’a pas été démontré.
Conclusion
Ces travaux ouvrent une piste de recherche qui combine le ciblage de plusieurs gènes et l’acheminement d’un traitement à travers la barrière protectrice du cerveau. L’équipe de l’University of Virginia a utilisé des microARN transportés par des nanoparticules, avec des ultrasons focalisés et des microbulles pour permettre un passage temporaire. Dans les expériences en laboratoire et chez l’animal, cette méthode a ralenti la croissance du glioblastome et prolongé la vie des animaux. Ce n’est toutefois qu’un début : son efficacité n’a pas été démontrée chez l’être humain et d’autres études seront nécessaires avant tout essai comme traitement destiné aux patients. L’étude propose une stratégie prometteuse pour s’attaquer à deux difficultés à la fois : les multiples mécanismes qui favorisent la tumeur et la difficulté à faire parvenir un traitement jusqu’au cerveau.