En bref
Des chercheurs ont suivi l’évolution de cellules profondément enfouies dans le cerveau, avant et après la naissance. Certaines se mettent en place très tôt, tandis que d’autres poursuivent leur développement après la naissance. Cette découverte aide à mieux comprendre quand se construisent les circuits cérébraux et à repérer les étapes qui méritent d’être étudiées dans les troubles psychiques.
Dans les profondeurs du cerveau, des circuits qui participent aux mouvements, aux habitudes et aux réactions face aux récompenses se construisent au fil d’un long processus commencé avant la naissance. Des cellules nerveuses apparaissent d’abord dans des zones temporaires, puis migrent vers leur emplacement définitif. À mesure qu’elles mûrissent, l’activité de leurs gènes évolue. Une nouvelle étude publiée dans la revue Cell propose une vaste cartographie de ce processus dans les ganglions de la base humains et met en regard certains traits génétiques avec des marqueurs héréditaires associés à des troubles psychiques.
Pourquoi est-il difficile de retracer la formation des ganglions de la base ?
Les ganglions de la base sont un ensemble de structures situées profondément dans le cerveau, et non un ganglion unique. Leurs circuits contribuent à réguler les mouvements, à former des habitudes, à traiter les récompenses et à orienter certains comportements. Un dysfonctionnement de ces circuits est associé à des troubles variés, de la maladie de Parkinson et de Huntington à l’addiction, aux troubles obsessionnels compulsifs et à la schizophrénie. Mais connaître le rôle de ces circuits chez l’adulte ne suffit pas à comprendre comment ils se forment chez l’embryon.
Certains types de neurones associés à cette région proviennent de renflements du cerveau embryonnaire appelés éminences ganglionnaires. Ces structures temporaires produisent des cellules nerveuses, puis se transforment et disparaissent au cours du développement. Elles ne subsistent pas sous la même forme après la naissance. Il est donc difficile de reconstituer leur rôle en examinant un cerveau adulte : la région d’origine des cellules n’existe plus, et celles-ci ont déjà migré et mûri.
Le défi ne consiste pas seulement à localiser une cellule ou à repérer les gènes actifs en son sein. L’activité des gènes dépend aussi de mécanismes chimiques qui régulent leur accessibilité et de la façon dont le matériel génétique est organisé dans le noyau. L’information génétique peut être présente, mais le pliage de l’ADN et les marques chimiques qui l’entourent contribuent à déterminer quand cette information peut être lue dans une cellule donnée.
Mesurer ce qui se joue au-delà de l’activité des gènes
Pour étudier ces mécanismes de régulation, l’équipe a utilisé une technique appelée séquençage snm3C-seq, réalisée à l’échelle du noyau individuel. Elle permet d’observer simultanément deux aspects : les profils de méthylation de l’ADN, des marques chimiques liées à la régulation des gènes, et les contacts entre différentes parties de la chromatine — le matériau constitué d’ADN et de protéines — dans l’espace tridimensionnel du noyau.
Cette approche combinée est importante, car dresser la liste des gènes actifs dans une cellule ne suffit pas à décrire l’ensemble des mécanismes qui les contrôlent. L’étude du pliage du matériel génétique renseigne sur les régions qui se rapprochent dans le noyau, tandis que la méthylation révèle une partie des signaux de régulation. Ensemble, ces mesures donnent une vue plus complète des changements qui accompagnent le passage d’un état précoce à un état plus mature, au lieu de fournir une simple photographie de l’activité des gènes.
Les chercheurs ont analysé plus de 155 000 noyaux cellulaires prélevés dans neuf cerveaux humains en développement. Les échantillons couvraient une période allant du milieu de la grossesse jusqu’à sept mois après la naissance. En combinant ces nouvelles données avec des ensembles de données antérieurs portant sur différents stades du développement et sur des cerveaux adultes, ils ont constitué un atlas analytique réunissant près de 287 000 cellules.
L’étude ne s’est pas appuyée sur une seule méthode de mesure. L’équipe a associé des données de séquençage à l’analyse spatiale de l’expression des gènes et à l’imagerie de molécules individuelles de chromatine et d’ARN. Ces approches complémentaires permettent de relier les caractéristiques d’une cellule à son emplacement et à son stade de développement. Elles apportent aussi des informations supplémentaires sur l’organisation du développement dans les éminences ganglionnaires et parmi les cellules qui en sont issues.
Les cellules ne mûrissent pas toutes au même rythme
L’atlas montre que les groupes cellulaires issus de différentes régions des éminences ganglionnaires ne suivent pas un calendrier unique. Certaines lignées neuronales avaient déjà atteint un certain degré de maturité moléculaire au milieu de la grossesse. D’autres groupes de cellules progénitrices continuaient, eux, à produire des neurones encore immatures pendant la période d’allaitement.
Cette différence compte lorsqu’on étudie le développement du cerveau : il ne s’agit pas d’un processus où toutes les cellules avancent à la même vitesse. Chaque type cellulaire suit sa propre trajectoire. Certaines étapes de maturation peuvent se dérouler simultanément dans un groupe et être retardées dans un autre. Comparer ces trajectoires permet de déterminer ce qui distingue chaque lignée, à quel moment ses caractéristiques apparaissent et comment elles évoluent lorsque les cellules quittent leur région d’origine ou s’installent dans les circuits qu’elles rejoignent.
Les neurones épineux moyens ont particulièrement retenu l’attention. Ils comptent parmi les principales cellules qui transmettent des signaux vers l’extérieur de certaines parties des ganglions de la base. Les données indiquent qu’ils mûrissent de façon plus coordonnée que les types de neurones voisins. Des signes moléculaires associés à leur activité fonctionnelle sont déjà visibles au milieu de la grossesse. Ces caractéristiques suggèrent que la construction de leurs circuits commence tôt, avant la naissance, et ne débute pas seulement pendant l’enfance.
Les résultats montrent également que ces cellules n’acquièrent pas leur identité définitive d’un seul coup. Leurs différents sous-types apparaissent en même temps que se réorganise la structure tridimensionnelle du génome. À l’inverse, les étapes de maturation d’autres types cellulaires semblent moins synchronisées. Cette comparaison invite les chercheurs à considérer le calendrier des changements de régulation comme une composante de l’identité cellulaire, et non comme un simple phénomène parallèle à la maturation.
Une réorganisation temporaire après la naissance
Les observations portent également sur les oligodendrocytes, des cellules de soutien qui mûrissent pour former la gaine de myéline autour des fibres nerveuses. Cette enveloppe isole les fibres et contribue à réguler la transmission des signaux. Lorsque des cellules progénitrices immatures se transforment en cellules capables de produire de la myéline, l’atlas révèle, pendant la période d’allaitement, un état temporaire d’organisation de la chromatine à courte portée.
Cette organisation transitoire est associée à une hausse de l’activité de transcription des gènes, c’est-à-dire à la production de copies de l’information génétique que la cellule peut utiliser. Cette observation montre que le pliage du matériel génétique n’est pas nécessairement une configuration stable conservée indéfiniment. Un certain arrangement peut apparaître lors d’une étape de transition, puis changer à mesure que la cellule se différencie. Ce résultat éclaire la façon dont les cellules de soutien évoluent en même temps que les circuits nerveux se développent après la naissance.
L’intérêt de cette découverte tient aussi au fait que les études sur les cellules se concentrent souvent sur deux moments : le point de départ, celui d’une cellule progénitrice, puis le résultat final, celui d’une cellule mature. Repérer un état temporaire de la chromatine permet de mettre en évidence une étape intermédiaire qui pourrait jouer un rôle particulier dans la régulation. L’atlas offre ainsi une vision plus dynamique du développement : l’organisation du matériel génétique dans le noyau peut changer en cours de route, au lieu de constituer uniquement une caractéristique de la cellule arrivée à maturité.
Où apparaissent les signaux de risque génétique ?
Après avoir établi leur atlas, les chercheurs ont comparé les caractéristiques des cellules aux données issues des études d’association pangénomique, souvent désignées par le sigle GWAS. Ces études recherchent, dans de grands groupes de personnes, des variations génétiques dont la fréquence varie d’une personne à l’autre et qui peuvent être statistiquement associées à une probabilité accrue de développer un trouble donné. Mais repérer une association dans une région du génome ne permet pas, à lui seul, de savoir quelles cellules sont concernées ni à quel stade de la vie cette association pourrait avoir de l’importance.
Le croisement des deux ensembles de données révèle une concentration notable de variations génétiques associées à la schizophrénie dans les neurones épineux moyens en développement. Certaines associations significatives relient également des sous-types de ces neurones à des variations génétiques liées au trouble bipolaire. C’est là que l’atlas prend tout son intérêt : il replace les signaux génétiques dans le contexte d’un type cellulaire précis et d’un parcours de développement qui s’étend de la vie embryonnaire aux mois suivant la naissance.
Ces résultats ne signifient pas que les neurones épineux moyens provoquent la schizophrénie ou le trouble bipolaire. L’étude porte sur des tissus en développement ordinaires, et non sur des échantillons prélevés chez des personnes atteintes de ces troubles. De plus, une association génétique ne suffit pas à établir un lien de causalité. Les résultats permettent plutôt de mieux cibler les recherches : les scientifiques peuvent se demander plus précisément quels types de cellules et quelles étapes de la formation des circuits pourraient être concernés par les effets d’une prédisposition génétique.
Il est important de tenir compte de ces limites pour ne pas exagérer la portée des résultats. L’atlas ne permet pas de prédire qui développera un trouble psychique et ne montre pas qu’un changement particulier se produit chez toutes les personnes porteuses d’une variation génétique associée à un risque. Il s’agit d’une ressource destinée à la recherche, qui permettra de comparer le développement habituel à ce que l’on observe dans des modèles de maladie ou dans de futures études. Elle pourrait aussi aider à repérer les caractéristiques moléculaires qui méritent d’être examinées directement.
Une collaboration pour créer une carte de référence
Les travaux ont été menés par des chercheurs de l’Université de Californie à Los Angeles, de l’Université de Californie à San Francisco et de l’Université de Californie à San Diego, au sein du réseau de l’atlas cellulaire de l’initiative BRAIN des Instituts nationaux de la santé des États-Unis, connu sous le nom de BICAN. L’équipe de direction scientifique réunissait Chungyuan Luo et Jason Ernst, de UCLA, Mercedes Paredes, de UCSF, et Eran Mukamel, de UCSD.
L’étude a été publiée dans la revue Cell le 12 novembre 2026. Son titre annonce la création d’un atlas multiparamétrique, à l’échelle cellulaire, du développement des ganglions de la base humains. Les Instituts nationaux de la santé ont financé ces travaux, avec le soutien supplémentaire de la Chan Zuckerberg Initiative. L’ampleur de la collaboration reflète celle du projet : réunir des échantillons issus de différents âges, utiliser plusieurs techniques et organiser les résultats dans une ressource que d’autres chercheurs pourront exploiter à des fins de comparaison.
La valeur de cet atlas tient à sa capacité à relier trois questions : de quel type de cellule s’agit-il ? Qu’est-ce qui change dans l’organisation de son matériel génétique ? À quel stade du développement ces changements surviennent-ils ? Répondre à ces questions ensemble est plus instructif que de connaître uniquement la liste des gènes actifs, en particulier lorsque les cellules prennent naissance dans une structure temporaire avant de migrer ailleurs. L’atlas pourra aussi servir à comparer le développement habituel aux résultats de futures expériences, sans présumer que toute association génétique annonce nécessairement une maladie.
Conclusion
Cette cartographie des ganglions de la base révèle la diversité des trajectoires suivies par les cellules nerveuses et les cellules de soutien, du milieu de la grossesse à la période d’allaitement. En réunissant des données sur près de 287 000 cellules, les chercheurs ont découvert que certaines mûrissent tôt, tandis que d’autres continuent à produire des cellules immatures après la naissance. Les neurones épineux moyens se distinguent par une maturation coordonnée qui commence tôt et par des signaux génétiques associés à la schizophrénie, et, pour certains, au trouble bipolaire.
Ces résultats ne permettent ni d’expliquer à eux seuls l’origine des troubles psychiques ni d’établir un lien de causalité. Ils offrent toutefois un point de départ plus précis aux recherches à venir : des types de cellules à étudier, des périodes de développement à examiner et des changements dans l’organisation du génome à comparer. Dans une région du cerveau dont le développement ne peut être compris en observant seulement l’adulte, cet atlas ouvre une fenêtre sur les premières étapes de la construction des circuits.