En bref
Dans une tumeur, toutes les cellules ne se comportent pas de la même façon. Certaines peuvent changer de comportement selon leur environnement, ce qui pourrait aider le cancer à se propager ou à résister aux traitements. Des chercheurs étudient où ces cellules se trouvent et quels signaux les influencent, dans l’espoir de freiner leur capacité d’adaptation.
Une tumeur n’est pas un bloc uniforme
À première vue, une tumeur peut sembler former une seule masse. Pourtant, les cellules qui la composent diffèrent parfois par leur rôle et par leur réaction à leur environnement. Certaines se développent ou répondent aux signaux environnants autrement que leurs voisines. Résumer la tumeur par une valeur moyenne peut donc masquer de petits groupes de cellules au comportement important, notamment celles qui pourraient favoriser la dissémination du cancer ou contribuer à une résistance aux traitements.
La plasticité phénotypique désigne la capacité d’une cellule cancéreuse à passer d’un état à un autre en réponse à ce qui se passe autour d’elle. Il ne s’agit pas simplement d’une modification de l’ADN : une cellule peut ajuster son fonctionnement et son comportement sans que ce changement s’explique nécessairement par l’apparition d’une nouvelle mutation. Pour comprendre une tumeur, il faut donc s’intéresser non seulement au type de cellule, mais aussi à l’état qu’elle adopte, à son environnement et aux signaux qui orientent son évolution.
Dans le cancer colorectal, cette capacité d’adaptation retient l’attention parce qu’elle est associée à la progression de la maladie, à la formation de métastases et à une réponse parfois insuffisante au traitement. Cela ne signifie pas que toute cellule capable de changer d’état va nécessairement se propager ou résister aux médicaments. L’étude de ces états peut toutefois éclairer certains des mécanismes qui permettent à une tumeur de poursuivre sa croissance et de s’adapter. Les chercheurs cherchent notamment à comprendre ce qui régit les transitions entre ces états et où elles se produisent dans les tissus.
Trois états cellulaires au cœur des recherches
Les travaux présentés s’intéressent à des états régénératifs et inflammatoires des cellules cancéreuses, ainsi qu’à un état hybride qui associe des caractéristiques de régénération et des propriétés de cellules souches. Le terme « régénératif » renvoie à un programme cellulaire lié à la croissance et à la reconstruction des tissus. L’état inflammatoire, lui, est associé à des signaux de l’inflammation. Quant à l’état hybride, il mêle des traits régénératifs à des caractéristiques de cellules souches : il ne se laisse donc pas réduire à une catégorie unique et simple.
Ces états présentent un intérêt supplémentaire : selon les travaux, ceux qui ont été observés dans des tumeurs de patients ressemblent à des cellules capables d’initier des métastases, déjà repérées dans des modèles de souris. Cette ressemblance fournit un point de comparaison pour la recherche ; elle ne signifie pas que les cellules humaines et celles de souris sont identiques en tout point. Elle permet aussi de vérifier si les caractéristiques découvertes dans les modèles correspondent à des états effectivement présents dans les échantillons de patients.
Autre constat marquant : les métastases hépatiques pourraient reconstituer une partie de la diversité observée dans la tumeur d’origine. L’arrivée de cellules cancéreuses dans le foie ne donne donc pas nécessairement naissance à une tumeur uniforme, simple copie du groupe de cellules ayant quitté le côlon. Une variété d’états cellulaires pourrait réapparaître sur ce nouveau site. Il est ainsi essentiel d’étudier la métastase elle-même, plutôt que de se limiter à l’analyse de la tumeur initiale.
Cette observation soulève plusieurs questions sur l’origine de cette diversité. Différents états cellulaires passent-ils de la tumeur d’origine au foie ? Les cellules changent-elles après leur arrivée ? Quel rôle le nouvel environnement joue-t-il dans leur évolution ? Les informations disponibles ne précisent ni le nombre d’échantillons ni les résultats quantitatifs, mais elles montrent que la comparaison entre la tumeur initiale et les métastases hépatiques est au cœur de l’étude du phénomène.
AP-1 et NF-κB, des régulateurs à suivre
La régulation des états cellulaires étudiés implique les facteurs de transcription AP-1 et NF-κB. Ces protéines contribuent à augmenter ou à diminuer l’activité de groupes de gènes et participent ainsi à l’orientation du fonctionnement de la cellule. Leur influence pourrait aider à expliquer l’apparition de caractéristiques régénératives ou inflammatoires. Cela ne veut toutefois pas dire qu’un seul facteur suffit à expliquer le comportement de toute une tumeur.
Repérer ces régulateurs est important, car ils pourraient faire le lien entre les signaux reçus par les cellules et les changements d’activité de leurs gènes. Si l’environnement pousse une cellule vers un état donné, comprendre les intermédiaires moléculaires qui traduisent ces signaux pourrait révéler des mécanismes à étudier comme cibles potentielles. Cette piste reste néanmoins à tester : identifier un régulateur ne prouve pas que son inhibition constituerait un traitement sûr ou efficace chez les patients.
D’autres signaux entrent également en jeu, notamment ceux qui proviennent des fibroblastes, des macrophages et des lymphocytes T. Une tumeur ne se compose pas uniquement de cellules cancéreuses : d’autres cellules présentes autour d’elle contribuent à façonner son environnement local. Les chercheurs examinent la manière dont ces différents types de cellules interagissent avec les états cancéreux, et cherchent à savoir si leurs échanges peuvent stabiliser un état particulier ou encourager le passage à un autre.
Dans la tumeur, l’emplacement compte aussi
Savoir qu’un état cellulaire est présent dans un échantillon ne suffit pas : sa localisation peut changer la façon d’interpréter sa présence. Les travaux situent les états étudiés au front invasif de la tumeur, la zone où le tissu cancéreux rencontre les tissus vers lesquels il progresse. Ils décrivent aussi un environnement à caractère immunosuppresseur autour de ces cellules. La question de recherche porte donc à la fois sur l’identité des cellules, leur emplacement et les conditions qui les entourent.
Le front invasif constitue un lieu particulièrement intéressant pour étudier les échanges entre les cellules cancéreuses et les tissus voisins, puisqu’il marque la limite vers laquelle la tumeur avance. Mais observer des cellules à cet endroit ne prouve pas, à lui seul, qu’elles ont créé l’environnement immunosuppresseur ou qu’elles sont les seules responsables de l’invasion des tissus. Il faut donc interpréter leur localisation en tenant compte de leur type et des signaux échangés, plutôt que de tirer une conclusion de cause à effet à partir d’une seule image de leur répartition.
La présence d’un environnement immunosuppresseur ajoute une autre dimension à l’étude. Il ne s’agit pas seulement de comprendre comment les cellules cancéreuses se déplacent ou se multiplient, mais aussi d’examiner l’équilibre entre la tumeur et les cellules immunitaires qui l’entourent. Mieux comprendre les liens entre les états des cellules cancéreuses, les macrophages, les lymphocytes T et les fibroblastes pourrait éclairer certains aspects de l’environnement associé à la dissémination. Mais établir ces liens ne signifie pas qu’il suffirait de les modifier pour arrêter les métastases : passer de l’observation à un traitement exige des preuves et des tests supplémentaires.
Voir ce que l’échantillon ne révèle pas au premier regard
L’approche décrite associe l’analyse de plusieurs types de données recueillies cellule par cellule et l’imagerie spatiale de l’expression des gènes. La première permet d’étudier les caractéristiques des cellules une à une, plutôt que de traiter l’échantillon comme une moyenne uniforme. La seconde aide à relier les profils d’activité des gènes à la position des cellules dans le tissu. Combinées, ces méthodes permettent de répondre à deux questions complémentaires : « Dans quel état se trouve cette cellule ? » et « Où se trouve-t-elle ? »
Cette mise en relation est importante, car les signaux échangés entre les cellules n’agissent pas dans le vide. Découvrir qu’un groupe de cellules présente un profil particulier ne permet pas, à lui seul, de savoir s’il se trouve près de fibroblastes, de macrophages ou de lymphocytes T, ni s’il est situé au front invasif ou dans une autre zone. Ajouter l’information spatiale permet de replacer l’état moléculaire dans le contexte du tissu et peut faire apparaître des relations invisibles lorsque les cellules sont étudiées sans tenir compte de leur emplacement.
Les échantillons étudiés comprennent des tumeurs primaires et des métastases hépatiques provenant de patients atteints d’un cancer colorectal. Les comparer permet d’examiner si les états cellulaires changent au cours de la dissémination et comment la diversité se reconstitue dans le foie. Le nombre de patients et d’échantillons n’étant pas indiqué, il est impossible d’évaluer la taille du groupe étudié ou sa représentativité pour l’ensemble des personnes atteintes. Par ailleurs, même des techniques d’analyse avancées ne dispensent pas de confirmer les résultats dans d’autres études.
De la cartographie des cellules à de possibles pistes thérapeutiques
À terme, ces recherches visent à trouver des moyens de limiter la plasticité des cellules cancéreuses ou de les empêcher d’adopter des états associés à la dissémination. Si les chercheurs parviennent à déterminer quels signaux favorisent les états régénératifs ou inflammatoires et quelles cellules voisines y contribuent, ils pourront dégager des pistes à approfondir. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à des traitements qui ne cherchent pas seulement à détruire les cellules, mais aussi à interrompre les programmes qui donnent à certaines d’entre elles une plus grande capacité d’adaptation.
Il faut toutefois insister sur le mot « pistes ». Repérer un état cellulaire ou un facteur de régulation ne prouve pas encore que le cibler empêchera la formation de métastases, et ne permet pas de déterminer à lui seul quelle stratégie thérapeutique serait la meilleure. Les cellules cancéreuses peuvent adopter plusieurs états, et leur réponse peut différer entre la tumeur primaire et la métastase. Les cartes moléculaires et spatiales constituent donc une étape pour mieux comprendre le système, et non l’annonce d’un traitement prêt à être utilisé.
Mirjana Efremova dirige ces recherches au Barts Cancer Institute de Queen Mary University of London. Elle y a créé son laboratoire en mai 2020, au sein du Centre for Cancer Evolution. Son équipe étudie les mécanismes non génétiques qui contribuent à l’apparition du cancer, à sa dissémination et à sa résistance aux traitements. Mirjana Efremova est titulaire d’un doctorat en biologie computationnelle de la Medical University of Innsbruck, en Autriche. Après son doctorat, elle a travaillé au sein du laboratoire Teichmann, au Wellcome Sanger Institute. Ce parcours lui apporte une expertise adaptée à un projet qui associe l’analyse de données cellulaires à l’étude de l’évolution des tumeurs.
Mirjana Efremova présentera ces recherches lors d’un séminaire scientifique en direct le jeudi 19 novembre 2026, à 8 h, heure du Pacifique, 11 h, heure de la côte Est des États-Unis, et 16 h GMT. La présentation sera suivie d’une séance de questions-réponses. Elle portera sur ce que les échantillons de tumeurs primaires et de métastases hépatiques révèlent des états des cellules cancéreuses, des facteurs qui les régulent et de leur localisation dans les tissus.
Conclusion
L’étude de la plasticité phénotypique met en lumière une facette de la complexité du cancer colorectal : les cellules cancéreuses peuvent adopter différents états, dont certains sont associés à la régénération, à l’inflammation et à la dissémination. Elles ont aussi été observées au front invasif, dans un environnement immunosuppresseur. En combinant l’analyse des cellules uniques et l’imagerie spatiale, les chercheurs peuvent étudier les cellules, leurs signaux et leur emplacement dans les tumeurs primaires et les métastases hépatiques. Ils s’intéressent notamment aux rôles d’AP-1 et de NF-κB, ainsi qu’aux échanges avec les fibroblastes, les macrophages et les lymphocytes T. Ces résultats ne fournissent pas encore de traitement, mais tracent des pistes à vérifier pour limiter la capacité de la tumeur à s’adapter et à se propager.